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年12月华盛顿大学医学院神经科学者于ErikS.Musiek发表文章Chi3l1/YKL-40iscontrolledbytheastrocytecircadianclockandregulatesneuroinflammationandAlzheimer’sdiseasepathogenesis其研究发现揭示了CHI3L1/YKL-40在小鼠和人类中都是胶质细胞吞噬激活和AD发病的调节因子，并提示星形胶质细胞的生物钟调节炎症CHI3L1的诱导。

神经炎症在大多数神经退行性疾病的发病机制中起着关键作用，包括阿尔茨海默病(AD)。在阿尔茨海默病中，触发大脑的先天免疫反应，部分特征是星形胶质细胞和小胶质细胞的激活，可以以一种上下文依赖的方式同时发挥退化和保护作用。虽然星形胶质细胞和小胶质细胞包围淀粉样斑块，并通过淀粉样蛋白(Aβ)的吞噬、降解和清除限制斑块的生长，但它们也可以通过功能失调的炎症反应加重病理。因此，有必要对神经退行性疾病中影响神经胶质功能和神经炎症的因素有更深入的了解。

YKL-40是一种由CHI3L1基因编码的分泌型糖蛋白，是人类脑脊液(CSF)神经炎症的生物标志物，在AD以及其他神经系统疾病(包括多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症和额颞痴呆中升高。脑脊液YKL-40的表达从中年开始随着年龄的增长而稳步增加，即使在淀粉样蛋白阴性的个体中也是如此。CHI3L1/YKL-40主要在大脑中的星形胶质细胞和外周的巨噬细胞中表达，并在炎症环境中诱导。动物研究表明，它可能会减轻炎症，保护细胞免受外围细胞的氧化应激。大量研究表明，在AD中，CSFCHI3L1/YKL-40与Tau和其他炎症和神经变性标志物平行升高，CHI3L1/YKL-40升高可预测疾病进展。尽管CHI3L1/YKL-40作为生物标志物已被广泛研究，但对其在大脑和AD中的作用知之甚少。

图1：人类CHI3L1基因多态性影响AD进展速度。

许多神经退行性疾病的患者也表现出昼夜节律系统功能障碍，包括那些临床前AD患者。这种功能障碍被认为是阿尔茨海默病发病的一个潜在因素。昼夜节律系统在许多生理和行为参数上编排24小时节律，包括睡眠、活动和内分泌功能。核心生物钟由转录-翻译反馈环组成，由主要的昼夜节律转录因子BMAL1(脑和肌肉Arnt-like1)驱动，BMAL1以细胞类型特异性的方式调节转录的昼夜节律。生物钟调节各种外周、先天和获得性免疫细胞类型的免疫反应。星形胶质细胞和小胶质细胞也有正常的生物钟，生物钟的定时会影响它们的炎症反应。研究人员的研究小组已经证明，通过缺失Bmal1来破坏核心生物钟转录可以促进神经炎症，并且BMAL1以细胞自主的方式调节星形胶质细胞的激活。然而，将神经胶质钟与神经炎症联系起来的机制却知之甚少。

图2.CHI3L1的丢失轻微改变了胶质细胞的激活

在这里，研究人员报告了来自人类和小鼠模型的数据，表明CHI3L1/YKL-40可能通过改变大脑中的胶质功能来加速AD的发病。研究人员还展示了来自小鼠的证据表明，星形胶质细胞中的核心生物钟强烈调控CHI3L1的转录，并控制其炎症诱导。

研究人员的发现揭示了CHI3L1/YKL-40在小鼠和人类中都是胶质细胞吞噬激活和AD发病的调节因子，并提示星形胶质细胞的生物钟调节炎症CHI3L1的诱导。神经炎症在包括阿尔茨海默病(AD)在内的大多数神经退行性疾病的发病机制中起着关键作用。

研究人员报告了来自人类和小鼠模型的数据，表明CHI3L1/YKL-40可能通过改变大脑中的胶质功能来加速AD的发病。研究人员还展示了来自小鼠的证据表明，星形胶质细胞中的核心生物钟强烈调控CHI3L1的转录，并控制其炎症诱导。综上所述，研究人员的结果揭示了CHI3L1/YKL-40是AD发病的调节因子导致CHI3L1/YKL-40降低的人类基因变异与人类AD患者的疾病进展缓慢相关。研究人员试图确定CHI3L1/YKL-40是否影响人类AD的发病。

由于胶质细胞可以对大脑产生保护性或退行性影响，因此在胶质细胞激活和炎症信号之间取得微妙的平衡对维持大脑健康至关重要。因此，改变胶质细胞激活状态的因素可能会破坏这种平衡，促进神经退化。尽管CHI3L1/YKL-40是AD的生物标志物，但其在AD进展中的作用仍不清楚。在这里，研究人员发现在小鼠和细胞中，CHI3L1缺失改变了胶质细胞的炎症反应，促进了星形胶质细胞和小胶质细胞Aβ的吞噬，并减轻了淀粉样斑块的形成。此外，研究人员还发现，人类脑脊液CHI3L1/YKL-40浓度较低的基因多态性与AD进展缓慢相关。这些数据表明，在衰老和AD过程中，CHI3L1/YKL-40的增加可能通过改变胶质功能和斑块沉积对AD的发病机制产生不利影响。胶质细胞的激活在AD中被认为是一把双刃剑，因为激活的胶质细胞可以吞噬Aβ和Tau，防止蛋白病变，而过度的炎症激活可以加速斑块堆积和突触丢失。几项研究发现，CHI3L1在细菌感染(39例)、创伤性脑损伤(14例)和实验性自身免疫性脑脊髓炎(13例)中具有抗炎和/或神经保护作用。然而，据报道，CHI3L1的药理抑制可以抑制Aβ在大鼠Aβ输注模型中的沉积，尽管这是通过据称的抗炎机制来实现的。研究人员观察到CHI3L1KO可增强LPS引起的炎症反应，但不能增强淀粉样斑块。此外，响应LPS和淀粉样斑块的小胶质细胞激活的转录信号是非常不同的，关键的调节因子如TREM2(1)是相反的。因此，CHI3L1/YKL-40对胶质细胞激活和神经炎症平衡的影响似乎是上下文依赖的，从而丢失了图7中的CHI3L18。在阿尔茨海默病中可能具有神经保护作用，但在急性炎症情况下具有破坏性。

图3.CHI3L1缺失可减轻淀粉样蛋白病变。

在APP/PS1小鼠中，研究人员观察到CHI3L1缺失导致斑块周围星形胶质细胞聚集减少。APP/PS1小鼠星形胶质细胞激活的减弱先前已经产生了混合的结果，如GFAP：波形蛋白双KO增加，而STAT3KO减少斑块负荷。研究人员的研究发现CHI3L1基因敲除增强了培养星形胶质细胞对酵母多糖微球和Aβ的吞噬作用，提示CHI3L1/YKL-40是星形胶质细胞吞噬功能的一般调节因子，并揭示了体内淀粉样蛋白斑块减少的潜在机制。在APP/PS1模型中，星形胶质细胞激活减弱与小胶质细胞斑块聚集增加相关，在一个病例中，与小胶质细胞吞噬A-?增加相关，这与研究人员的数据一致。CHI3L1KO小鼠(以及其他模型)星形胶质细胞活性降低可能会缓解先前限制小胶质细胞进入斑块的物理屏障。或者，星形胶质细胞分泌的YKL-40可能发出抑制小胶质细胞吞噬激活的信号。

CHI3L1缺失加剧了LPS诱导的小胶质细胞转录改变，这与之前的报道一致，即CHI3L1可以细胞自主地抑制周围巨噬细胞的炎症反应。综上所述，这些数据表明CHI3L1在小胶质细胞中也可能是重要的。最近，一项单核RNAseq研究发现，CHI3L1基因在人类AD患者大脑中的小胶质细胞中强烈上调。虽然研究人员的单核RNAseq数据显示CHI3L1在星形胶质细胞中有明显的表达，但少量的小胶质细胞确实表达CHI3L1，这可能在疾病的发生过程中增加。因此，CHI3L1在小胶质细胞中的细胞自主效应是很有可能的。研究人员观察到CHI3L1KO；APP/PS1小鼠在培养的小胶质细胞中CHI3L1基因敲除增加了珠粒的吞噬功能，Aβ提示CHI3L1KO；APP/PS1小鼠周围CD68mRNA的表达增加可能是由于小胶质细胞的一种细胞自主性效应。在这种情况下，阿尔茨海默病患者小胶质细胞中CHI3L1的表达增加[正如周等人所报道的那样。预计将抑制小胶质细胞，并可能抑制星形胶质细胞，Aβ吞噬和加速斑块生长，与研究人员的数据一致。

图4.在Aβ存在的情况下，CHI3L1的缺失减轻了星形胶质细胞增生，但促进了吞噬作用

在AD患者中，研究人员观察到导致CSFYKL-40浓度降低的CHI3L1基因的一个常见变异与AD进展缓慢有关。这一观察是在一组极具特征的个体中进行的，这些个体通过临床评估和生物标记物(基于脑脊液Tau或淀粉样蛋白正电子发射断层扫描成像)证实患有阿尔茨海默病。因为脑脊液YKL-40会随着衰老、炎症和神经退变而增加，很难简单地通过测量脑脊液中的YKL-40来确定YKL-40本身是如何影响这些过程的。通过检测这种基因变异携带者的疾病进展，研究人员可以假设进展的变化可能是由于CHI3L1/YKL-40信号的减少引起的，这为评估CHI3L1/YKL-40表达与AD之间可能的因果关系提供了一个独特的机会。CHI3L1/YKL-40的表达会降低CHI3L1/YKL-40在整个生命周期中的表达，研究人员可以假设进展的变化可能是由CHI3L1/YKL-40信号的减少引起的。研究人员的结果提示，抑制CHI3L1/YKL-40可能是未来限制斑块堆积、优化胶质细胞对斑块的吞噬反应和减缓AD进展的潜在治疗靶点。

图5.CHI3L1的缺失改变了小胶质细胞的激活并增强了Aβ的吞噬功能。

对昼夜节律紊乱和神经退行性疾病之间关系的研究已经开始揭示生物钟在调节星形胶质细胞增多症(24例)、小胶质细胞增多症(22例)和斑块沉积(17例)中的作用。研究人员的发现提供了一个时钟控制基因(CHI3L1)的例子，它不会在mRNA水平上振荡，可能是因为mRNA的半衰期很长。然而，由于脂多糖诱导的CHI3L1被Bmal1缺失抑制，并且在BMAL1转录活性最高的时候达到最大值，因此BMAL1的转录活性似乎可以抑制星形胶质细胞CHI3L1的诱导，这揭示了昼夜节律在CHI3L1调控中的作用。由于CHI3L1在Bmal1KO星形胶质细胞中受到强烈抑制，因此，重要的是要将研究人员在CHI3L1KO小鼠中观察到的Aβ斑块负荷的降低与研究人员之前的数据相一致，该数据表明，全球Bmal1缺失增加了纤维斑块负荷(17)。Bmal1的全局缺失会影响大脑中的每一种细胞类型，同时也会扰乱外周生物钟、睡眠-觉醒周期和整个动物的节律性。因此，在全球Bmal1KO小鼠中产生的表型是许多较小且可能存在差异的效应的总和。在全球Bmal1KO小鼠中，CHI3L1减少对斑块的潜在有益影响很可能被对睡眠和其他过程的影响所压倒，导致斑块的净增加。星形胶质细胞特异性的Bmal1缺失对淀粉样斑块沉积的影响仍有待探讨。阐明大脑中生物钟调控的相互竞争的细胞特异性通路的错综复杂，对于理解昼夜节律紊乱如何影响神经退化过程至关重要。

图6.CHI3L1由生物钟调节。

这项研究有几个局限性。研究人员的实验没有区分CHI3L1在体内对星形胶质细胞和小胶质细胞的相对作用。这种解缠需要特定细胞类型的CHI3L1操作。本研究中使用的APP/PS1小鼠由于罕见的家族性突变而模拟淀粉样斑块的形成，并且不能概括人类AD的所有方面，特别是Tau聚集。未来还需要对替代模型进行研究，例如Tau转基因小鼠。CHI3L1对不同A、?和Tau类低聚体的吞噬功能的影响未见报道。最后，研究人员的临床数据没有确定CHI3L1基因多态性如何影响人类AD病理或胶质细胞激活的不同方面。在未来的研究中，人类病理和生物标记物数据将需要与CHI3L1基因分型相结合。

综上所述，研究人员提供了CHI3L1调节小鼠胶质细胞活化、Aβ吞噬和淀粉样斑块沉积以及影响人类AD进展的证据。这些发现确定CHI3L1/YKL-40是减缓AD疾病进展的潜在治疗靶点，并为星形胶质细胞生物钟调节神经炎症提供了洞察力。

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